Псориаз — хроническое мультифакториальное иммуноопосредованное воспалительное заболевание кожи. заболеваемость псориазом в Европе варьирует от 0,6 до 6,5%, составляя в среднем 2—3%, в США — около 3% [1, 2]. Наиболее часто встречается бляшечный псориаз патоморфологические изменения при этой клинической форме заболевания представлены псориазиформной гиперплазией эпидермиса (акантоз с равномерным удлинением эпидермальных отростков и папилломатоз), гиперпаракератозом, очаговым агранулезом и формированием микроабсцессов Мунро. Изменения эпидермиса обусловлены продукцией каскада провоспалительных цитокинов и факторов роста иммунными клетками, аккумулирующимися в дерме в основании псориатических высыпаний. Эти медиаторы воспаления вызывают гиперпролиферацию кератиноцитов, ускорение (до 8 раз) и, как следствие, нарушение их дифференцировки. В дерме наблюдаются расширение и извитость кровеносных сосудов поверхностной сети, неоангиогенез, об-разование преимущественно периваскулярных умеренной плотности лимфоцитарно-гистиоцитарных инфильтратов в сосочковой части [3].

Участники иммунного воспаления

Иммуногистохимическое исследование пораженной кожи больных псориазом позволило определить фенотип основных иммунных клеток, вовлеченных в воспалительный процесс. Одними из доминирующих популяций клеток являются Т-лимфоциты (cD3+), количество которых в области высыпаний увеличивается в 6—10 раз по сравнению с кожей здоровых людей. Около 2/3 Т-лимфоцитов представлены cD4+ клетками, которые встречаются исключительно в дерме, располагаясь группами (гнездами), и цитотоксическими лимфоцитами (cD8+), локализующимися рассеянно — около 1/4 в эпидермисе и 3/4 — в сосочковой дерме. cD4+ лимфоциты состоят из субпопуляций Т-хелперов 1-го и 17-го типов (Th1 и Th17), а также Т-регуляторных клеток (T-reg). последние составляют около 20—25% всех Т-клеток и встречаются преиму-щественно в сосочках дермы в составе инфильтратов. более 90% всех Т-лимфоцитов несут на своей поверхности молекулу cD45RO, что свидетельствует о зрелости этих клеток и прохождении ими в лимфоидных органах антигенспецифической дифференцировки. после завершения воспаления и разрешения псориатических высыпаний в коже сохраняется часть этих лимфоцитов, формируя иммунную память. подобные клетки, хранящие информацию об определенном антигене (резидентные Т-клетки памяти), являются неотъемлемой частью адаптивного иммунитета. Они накапливаются в организме на протяжении всей жизни, концентрируясь преимущественно в пограничных тканях (кожа, желудочно-кишечный тракт), и выполняют функцию иммунного барьера. Молекулы-адрессины cLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen — анти-ген лимфоцитов, ассоциированных с кожей) и ccR4 (c-c chemokine receptor type 4 — c-c рецептор хемокина 4), расположенные на поверхности дермальных cD45RO+ клеток памяти, удерживают их в коже. Т-клетки памяти являются субстратом длительной (пожизненной) персистенции псориаза и принимают участие в развитии аутоиммунного воспаления при каждом рецидиве. Роль иммунной Т-клеточной памяти в патогенезе псориаза была продемонстрирована в эксперименте на иммунодефицитных мышах. после пересадки им здоровой на вид кожи больных псориазом, содержащей cD45RO+ лимфоциты, у мышей развивались псориатические высыпания [4—7]. Дендритные клетки (ДК) представлены в коже больных псориазом единичными плазмацитоидными ДК (cD123+) и многочисленной популяцией ДК миелоидного происхождения. К последним относятся не-сколько разновидностей ДК. Это клетки Лангерганса (юные ДК, Langerin+, cD1a+), которые у здоровых людей и у больных псориазом в период ремиссии рас-полагаются в нижних слоях эпидермиса и, соединяясь своими отростками, образуют сеть. В прогрессирующий период заболевания они в значительном количе-стве встречаются в сосочковой дерме. cD11c+ клетки (TNf-α/iNOS-продуцирующие ДК) локализуются преимущественно в составе дермальных инфильтратов, их численность эквивалентна всем Т-лимфоцитам. Около 10% миелоидных ДК составляют зрелые cD83+ клетки, располагающиеся в дерме в области эпидермодермального сочленения и эпидермисе [8, 9].

Провоцирующие факторы псориаза

Предрасположенность к развитию псориаза наследуется полигенно. при этом вероятность развития заболевания у одного из монозиготных близнецов, второй из которых заболел псориазом, составляет 60—75% [10]. Масштабные генетические исследования показали, что предрасположенность к псориазу ассоциирована с генами, регулирующими адаптивные иммунные реакции и функционирование эпидермального барьера [11—13]. К факторам, провоцирующим развитие псориаза и ухудшающим его течение, от-носят стрептококковую инфекцию лимфоглоточного кольца, психологический стресс, курение, избыточное употребление алкоголя, прием некоторых лекарственных препаратов (β-адреноблокаторы, аминохинолины и др.) [14, 15].

Аутоиммунное воспаление

Воспалительный процесс при псориазе носит аутоиммунный характер. Важная роль в дисрегуляции иммунного ответа отводится инфекционным антигенам. Ранее предполагалось, что развитие псориаза после перенесенной стрептококковой инфекции глот-ки связано со структурной гомологией М-протеина Streptococcus pyogenes и белков кератиноцитов (кера-тин-6, пероксиредоксин-2, белок теплового шока-27), являющейся причиной перекрестных иммунных ре-акций (теория «молекулярной мимикрии»). Исследование периферической крови показало, что сенсибилизацией к гомологичному пептиду обладают только cD8+ лимфоциты, а не cD4+ клетки. В то же время именно cD4+ лимфоциты первые мигрируют в кожу в самом начале формирования псориатической папулы. Инъекция cD4+ клеток, взятых из периферической крови пациентов с псориазом, в кожу экспериментальных имунодефицитных мышей с пересаженной от больных псориазом интактной кожей вызывало развитие псориатических высыпаний [16—20].у больных псориазом в небных миндалинах и периферической крови выявляется повышенное количество cD4+ и cD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности адресную молекулу cLA. Наличие этой «якорной» молекулы у лимфоцитов является причиной их специфической миграции в кожу и постоянного нахождения там. более того, у больных псориазом на cLA-позитивных Т-лимфоцитах миндалин вы-является высокая экспрессия рецептора к интерлейки-ну-23 (IL-23), играющего ключевую роль в процессе их дифференцировки в Th17 [21]. Эти данные убедительно свидетельствуют, что лимфоглоточное кольцо (вто-ричный лимфоидный орган) при псориазе является источником эффекторных Т-лимфоцитов, мигрирующих в кожу (резидентные дермальные Т-лимфоциты). Воспалительный процесс в лимфоидной ткани глотки, наиболее часто вызываемый Str. pyogenes, лишь стимулирует интенсивную пролиферацию и дифференцировку Т-клеток, их выход в системный кровоток. О гематогенном распространении этих лимфоцитов можно судить по диссеминированному характеру высыпаний на коже при каплевидном псориазе. при развитии рецидива псориаза в дерме в основании псориатической папулы наблюдается пролиферация Т-клеток. Этот факт опровергает теорию, согласно которой Т-лимфоциты в коже больных псориазом при развитии воспаления накапливаются исключительно путем миграции из лимфоидных органов. формирование и рост псориатических высыпаний происходят при увеличении в пораженной коже количества Т-клеток, в том числе и путем их интрадермальной пролиферации. при обострениях псориаза высыпания часто развиваются на тех местах, где еще недавно существо-вали псориатические бляшки. Количество cD45RO+ клеток на этих участках кожи, внешне неизмененной, в несколько раз превышает их численность у здоровых людей. Вероятно, специфические для псориаза резидентные Т-клетки памяти, оставшиеся в коже после первой манифестации заболевания, принимают непосредственное участие во всех последующих рецидивах болезни [6, 22].

Роль цитозольной ДНК

В качестве наиболее вероятного аутоантигена, инициирующего иммунное воспаление при псориазе, рассматривается цитозольная ДНК. В норме молекула ДНК в клетке находится только в ядре, небольшие фрагменты присутствуют в митохондриях. В цитоплазме ДНК может встречаться при патологически повышенной проницаемости ядерной мембраны, механических или иммунных повреждениях, захвате кератиноцитами ДНК соседних разрушенных клеток. посредством взаимодействия с различными внутри-клеточными ДНК-сенсорами — сигнальными молекулами распознавания внеядерной ДНК (TLR9: Toll-like receptor — Толл-подобный рецептор, белок AIM2 и др.) цитозольная ДНК стимулирует продукцию кератиноцитами цитокина IL-1β и интерферонов (IfN) I и II типов плазмацитоидными ДК. Высвобождаемый IL-1β индуцирует воспалительный процесс, а IfN через фак-торы транскрипции (STAT-1, -2, Nf-κB и др.) активируют большое количество IfN-стимулируемых генов, кодирующих медиаторы воспаления. Цитокин IL-1β активирует антигенпрезентирующие свойства ДК за счет усиления синтеза антигенов системы HLA I и II классов. Кроме того, IfN I и II типов повышают экспрессию на поверхности миелоидных ДК костимулирующих молекул — cD40, cD80, cD86, которые участвуют в активации Т-лимфоцитов, а также влияют на баланс Th1/Th2, способствуя развитию Th1-ответа [23—25]. частая локализация псориатических высыпаний в области волосистой части головы, локтевых и коленных суставов может быть связана с травматизацией этих участков кожи и повреждением кератиноцитов, приводящим к выходу ДНК в цитозоль. Аналогичным образом объясняется развитие изоморфной реакции. Важную роль в повышении иммуногенности цитозольной ДНК при псориазе играют антимикробные пептиды. В частности, кателицидин LL-37 — универсальный модулятор воспаления, образует в цитоплазме клетки комплекс с молекулой ДНК и способствует ее транспортировке в эндосомы, где локализуются ДНК-сенсоры TLR9. при этом мнения исследователей диаметрально противоположны. Одни авторы предположили, что антимикробный пептид LL-37 играет роль аутоантигена и усиливает воспалительный процесс. у больных псориазом были выявлены сенсибилизированные к кателицидину Th17 клетки, количество ко-торых коррелирует с тяжестью заболевания [26]. Другие считают, что LL-37 тормозит развитие иммунного воспаления, снижая иммуногенность цитозольной ДНК и подавляя продукцию кератиноцитами хемокина ccL20 (chemokine (c-c motif) ligand-20) — специфического аттрактанта Th17. Доказательством этой точки зрения является повышение уровня кателицидина LL-37 в коже больных псориазом при уф-облучении и применении аналогов витамина D, сопровождающееся разрешением высыпаний [25].Таким образом, реакция врожденного иммунитета на цитозольную ДНК, направленная на элиминацию из организма чужеродного (инфекционного) антигена у больных псориазом вследствие генетически де-терминированных сбоев в работе иммунной системы, может стать начальным этапом нарушений аутотолерантности и развития аутоиммунного воспаления.

Дендритные клетки

В настоящее время изучена роль отдельных субпопуляций иммунных клеток в патогенезе псориаза. В то же время моделирование общей схемы развития заболевания, последовательности событий, много-численных и разнообразных эффектов межклеточных взаимодействий на всех этапах воспаления происходит во многом гипотетично. Инициация иммунного ответа происходит в эпидермисе на ДНК-сенсорах кератиноцитов. Сигнал активации от кератиноцитов получают клетки Лангерганса, которые захватывают провоцирующий антиген и перемещаются в дерму. В дерме клетки Лангерганса вовлекают в воспаление плазмацитоидные ДК. Последние встречаются в коже больных псориазом преимущественно на начальных этапах воспалительного процесса. Эти клетки секретируют значительные количества α-, β- и γ-IfN, которые вызывают миграцию Т-лимфоцитов в формирующуюся псориатическую папулу [27]. Активация клеток Лангерганса после перемещения в дерму сопровождается их дифференцировкой в дермальные миелоидные ДК, изменением иммунофено-типа (наблюдается потеря специфического маркера cD207+/Langerin+), утратой фагоцитирующих свойств. Такие ДК мигрируют в регионарные лимфоидные органы (благодаря экспрессии хемокинового рецептора ccR7), где в качестве антигенпрезентирующих клеток они участвуют в антигенспецифической дифференцировке пролиферирующих наивных Т-лимфоцитов, обеспечивающих развитие адаптивного иммунного ответа [28]. cD11c+ ДК представляют одну из наиболее многочисленных популяций, встречающихся в коже больных псориазом. Моноциты в значительном количестве мигрируют в дерму, накапливаются в основании псориатической папулы и дифференцируются в cD11c+ ДК. увеличение численности cD11c+ клеток у больных псориазом наблюдается только в коже, а не в периферической крови, что свидетельствует об их интрадермальной дифференцировке. Эти клетки являются основным источником синтеза ключевого цитокина воспаления — фактора некроза опухоли-α (TNf-α) и индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), в связи с чем получили название — TNf-α/iNOS-продуцирующие ДК (Tip-Dcs). фермент iNOS посредством образования окиси азота вызывает выраженную вазодилатацию сосудов дермы в области псориатических высыпаний [29—31].

Т-лимфоциты

Из лимфатических узлов Т-лимфоциты (cD4+ и cD8+), прошедшие специфическую дифференцировку, попадают в кожу благодаря «адресной доставке», которую обеспечивают на их поверхности молекулы, тропные к коже. Лимфоциты Тh1 продуцируют в коже больных псориазом ряд провоспалительных цитокинов, среди которых ключевым является γ-IfN. Роль Тh1 клеток на самых ранних этапах воспаления сводится к усилению и расширению этого процесса, вовлечению в него других клеток-участников. посредством синтезируемого γ-IfN, контролирующего транскрипцию группы интерферонстимулируемых генов, Тh1 вызывают усиленный синтез окружающими клетками (кератиноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами и др.) хемокинов, молекул адгезии, провоспалительных цитокинов и других биологически активных веществ. благо-даря хемокинам (ccR5, cXcL9, cXcL10, IL-8) в коже в области формирующейся псориатической папулы концентрируется значительное количество иммунных клеток, представленных главным образом различны-ми субпопуляциями Т-лимфоцитов, ДК, моноцитами и нейтрофильными лейкоцитами. Секретируемые Тh1 цитокины TNf-α и IL-6, обладающие многообразны-ми эффектами, являются важнейшими медиаторами острой фазы воспаления [25, 32].Лимфоциты Th17 практически не встречаются в коже здоровых людей. участие этих клеток в воспалительном процессе ассоциировано с развитием аутоиммунного ответа [33]. Th17 занимают важное место в патогенезе псориаза, их участие в воспали-тельном процессе придает ему специфический характер и приводит к развитию клинических проявлений, характерных для псориаза. Глобальные генетические исследования выявили ассоциацию между развитием псориаза и полиморфизмом генов IL-23R и TRAf3IP2, регулирующих численность и активность субпопуляции Th17 [34, 35]. Опыт применения антител, блокирующих общую субъединицу IL-12/IL-23, цитокин IL-17 или его рецептор IL-17R, продемонстрировал их высокую эффективность в терапии псориаза [36—38]. Th17 экспрессируют фактор транскрипции RORc, рецептор к IL-23, хемокиновый рецептор ccR6 и рецептор к лектину cD161. Дифференцировка в Th17 происходит из предшественников — cD4+cD161+ клеток в присутствии IL-1β и IL-23. зрелые Th17 продуцируют провоспалительные цитокины, из которых важное значение имеют IL-17 и IL-22. IL-17, состоящий из мономеров IL-17A и IL-17f, способен связываться с рецептором к IL-17, который экспрессируется на кератиноцитах, эндотелиоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах, фибробластах. Результатом этого взаимодействия является усиление продукции цитокинов IL-6 и IL-8. Секреция IL-8, являющегося хемоаттрактантом для нейтрофильных лейкоцитов, вызывает накопление этих клеток в области псориатических высыпаний и образование микроабсцессов Мунро [39—44]. IL-22 и IL-17 вызывают гиперпролиферацию и нарушение дифференцировки кератиноцитов, что приводит к развитию гиперплазии эпидермиса, агранулеза и гиперпаракератоза [43, 45]. IL-17 вызывает также экспрессию ряда хемокинов, вовлекающих в очаг воспаления Т-лимфоциты, моноциты и ДК. под влиянием IL-17 на фибробластах появляются хемокины cXcL13 и ccL19. Эти хемокины приводят к миграции в дерму лимфоцитов и могут индуцировать формирование эк-топической лимфоидной ткани, в которой происходит образование новых аутореактивных Т-лимфоцитов [46, 47].cD8+ лимфоциты больных псориазом взаимодействуют в лимфоидных органах и коже с антиген-презентирующими ДК и стимулируют продукцию ими IL -1 2 (субъединицы IL-12p70). Секреция этого цитокина вызывает дифференцировку наивных Т-клеток в Тh1, значительное увеличение их численности и подавление образования Тh2. Другой важной функцией cD8+ клеток в формирующихся псориатических бляшках является их участие в быстрой дифференцировке моноцитов, мигрирующих в пораженную кожу из периферической крови, в cD11c+ ДК [30, 48].

Заключение

Несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение молекулярных механизмов развития псориаза, накопленные сведения о роли раз-личных популяций клеток в этом процессе и эффектах продуцируемых ими медиаторов, на сегодняшний день нет целостного понимания иммунного патогене-за псориаза. Статичное описание патоморфологии иммунного воспаления при этом заболевании не отражает совокупности всех происходящих процессов и межклеточных взаимодействий. постоянно расширяются наши представления об особенностях функционирования иммунной системы. До недавнего времени существовала парадигма, что дифференцировка Т-лимфоцитов имеет однонаправленный линейный характер. Это в значительной мере упрощало изучение патогенеза иммуноопосредованных заболеваний. В последние годы появились сведения о том, что клетки иммунной системы обладают высокой пластичностью — способностью одной субпопуляции быстро менять фенотип и дифференцироваться в другую клеточную линию. Дифференцировка Т-лимфоцитов в субпопуляции Th1, Th2, Th17 или T-reg не является окончательной и необратимой. под действием факто-ров микроокружения цитокиновый профиль лимфоцитов, который определяет функциональную принадлежность этих клеток, может полярно меняться [49]. Так, Th17 в присутствии IL-12 и/или TNf-α приобретают промежуточный цитокиновый профиль Th1/Th17 клеток, продуцируя одновременно γ-I fN и IL-17, или демонстрируют свойства Th1 клеток — не синтезируют IL-17, а производят исключительно γ-IfN [50, 51]. В отличие от классических Th1 новая субпопуляция клеток экспрессирует молекулу cD161 и обладает более высоким воспалительным потенциалом. увеличение численности этих клеток коррелирует с прогрессией заболевания [52].В другом исследовании показано, что Т-регуляторные клетки (fOXP3+), которые являются иммуносупрессорами, должны сдерживать экспансию Th17 и подавлять аутоиммунные реакции, в псориатических очагах в условиях высокого содержания IL-23 сами дифференцируются в клетки, продуцирующие IL-17А (фенотип cD4+IL-17А+fOXP3+). В результате этого аутоиммунное воспаление, опосредованное Th17, не останавливается, а, наоборот, продолжает развиваться. Способностью к подобной трансформации в большей степени обладают Т-лимфоциты больных с тяжелыми формами псориаза, чем клетки пациентов с легким течением болезни и здоровых лиц [53].Определенные трудности в изучении иммунопатогенеза псориаза связаны с тем, что ключевые цитокины, продуцируемые в ходе воспаления, дают много-численные эффекты и регулируют самые разнообразные процессы. у большинства этих медиаторов нет строгой принадлежности к одному типу клеток и чет-кой нозологической специфичности, многие из этих пептидов принимают участие в развитии различных воспалительных заболеваний, а секретировать их могут разные популяции клеток. Различные комбинации этих цитокинов, детерминированные генетически, определяют полиморфизм клинических проявлений псориаза. Расширение знаний в области молекулярно-генетических и иммунологических основ патогенеза псориаза необходимо для создания и совершенствования новых подходов в таргетной терапии этого забо-левания. перспективным методом лечения псориаза может оказаться разработка биологических молекул, направленных на устранение специфических «псориатических» Т-клеток памяти, которые поддерживают персистенцию заболевания и принимают участие в развитии аутоиммунного воспаления. Контроль над иммунной памятью псориаза позволит радикально изменить исход заболевания.

Литература

1. Gudjonsson J.E., Elder J.T. Psoriasis: epidemi-ology. Clin Dermatol 2007; 25 (6): 535—546.

2. Chandran, V., Raychaudhuri, S.P., 2010. Geo-epidemiology and environmental factors of pso-riasis and psoriatic arthritis. J Autoimmun 2010 May; 34 (3): J314—21.

3. Lowes M.A., Russell C.B., Martin D.A., Towne J.E., Krueger J.G. 2013. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte respons-es. Trends Immunol 34, 174—181.

4. Boyman O., Conrad C., Tonel G. et al. The patho-genic role of tissue-resident immune cells in psoriasis. Trends Immunol 2007; 28: 51—7.

5. Clark R.A. Resident memory T cells in human health and disease. Sci Transl Med 2015 Jan 7; 7 (269): 269rv1.

6. Hayrutdinov V.R., Mihaylichenko A.f., Piskuno-va A.L. i dr. Rol CD45RA , CD45RO limfotsitov v pa-togeneze psoriaza. Ros zhurn kozh i ven bol 2012; 6: 30—5. [Хайрутдинов В.Р., Михайличенко А.Ф., Пискунова А.Л. и др. Роль CD45RA+, CD45RO+ лимфоцитов в патогенезе псориаза. Рос журн. кож и вен бол 2012; 6: 30—5.]

7. Hayrutdinov V.R. Rol immunnoy sistemyi kozhi v patogeneze psoriaza. Immunopatol, allergol, infektol 2012; 2: 54—62. [Хайрутдинов В.Р. Роль иммунной системы кожи в патогенезе псориаза. Иммунопатол, аллергол, инфектол 2012; 2: 54—62.]

8. Nestle f.O., Conrad C., Tun-Kyi A. Plasmacy-toid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-alpha production. J Exp Med 2005; 202: 135—143.

9. Hayrutdinov V.R. Rol CD11c-kletok Rol CD11c-pozitivnyih dendritnyih kletok v patogeneze pso-riaza. Vestn dermatol i venerol 2012; 3: 58—64. [Хайрутдинов В.Р. Роль CD11c-клеток Роль CD11c-позитивных дендритных клеток в патогенезе псориаза. Вестн. дерматол. и венерол. 2012; 3: 58—64.]

10. Lonnberg A.S., Skov L., Skytthe A. et al. Heri-tability of psoriasis in a large twin sample. Br. J. Dermatol 2013; 169: 412—6.

11. Tsoi L.C., Spain S.L., Knight J. et al. Identifi-cation of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat Genet 2012; 44 (12): 1341—8.

12. Tang H., Jin X., Li Y. et al. A large-scale screen for coding variants predisposing to psoriasis. Nat Genet 2014; 46 (1): 45—50.

13. Chandra A., Ray A., Senapati S., Chatterjee R. Genetic and epigenetic basis of psoriasis patho-genesis. Mol Immunol 2015; 64 (2): 313—323.

14. Weigle N., McBane S. Psoriasis. Am fam Physi-cian. 2013 May 1; 87 (9): 626—33.

15. Kimball A.B., Leonardi C., Stahle M. et al. De-mography, baseline disease characteristics and treatment history of patients with psoriasis enrolled in a multicentre, prospective, disease-based registry (PSOLAR). Br J Dermatol 2014 Jul; 171 (1): 137—47.

16. Nickoloff B.J., Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoria-sis. Am J Pathol 1999; 155 (1): 145—58.

17. Valdimarsson H., Thorleifsdottir R.H., Sigurdar-dottir S.L. et al. Psoriasis — as an autoimmune disease caused by molecular mimicry. Trends Immunol 2009 Oct; 30 (10): 494—501.

18. Besgen P., Trommler P., Vollmer S. Ezrin, maspin, peroxiredoxin 2, and heat shock protein 27: potential targets of a streptococcalinduced autoimmune response in psoriasis. J Immunol 2010; 184: 5392—402.

19. f ry L., Baker B.S., Powles A.V. et al. Is chronic plaque psoriasis triggered by microbiota in the skin? Br J Dermatol 2013 Jul; 169 (1): 47—52.

20. fry L., Baker B.S., Powles A.V., Engstrand L. Psoriasis is not an autoimmune disease? Exp Dermatol 2015 Apr; 24 (4): 241—4.

21. Sigurdardottir S.L., Thorleifsdottir R.H., Valdi-marsson H., Johnston A. The association of sore throat and psoriasis might be explained by histologically distinctive tonsils and increased expression of skin-homing molecules by ton-sil T cells. Clin Exp Immunol 2013; 174 (1): 139—51.

22. Hayrutdinov V.R. Immunogistohimicheskiy anal-iz kozhi bolnyih psoriazom. Tsitokinyi i vospale-nie 2012; 11 (3): 27—34. [Хайрутдинов В.Р. Иммуногистохимический анализ кожи больных псориазом. цитокины и воспаление 2012; 11 (3): 27—34.]

23. Dombrowski Y., Peric M., Koglin S. et al. Cyto-solic DNA triggers inflammasome activation in keratinocytes in psoriatic lesions. Sci. Transl. Med. 2011; 3: 82ra38.

24. Paludan S.R., Bowie A.G. Immune sensing of DNA. Immunity. 2013; 38: 870—80.

25. Chiliveru S., Rahbek S.H., Jensen S.K. et al. Inflammatory cytokines break down intrinsic im-munological tolerance of human primary kerati-nocytes to cytosolic DNA. J Immunol 2014; 192 (5): 2395—404.

26. Lande R., Botti E., Jandus C. The antimicrobial peptide LL37 is a T-cell autoantigen in psoriasis. Nat Commun 2014 Dec 3; 5: 5621.

27. Albanesi C., Scarponi C., Pallotta S. et al. Chemerin expression marks early psoriatic skin lesions and correlates with plasmacytoid den-dritic cell recruitment. J Exp Med 2009; 206: 249—58.

28. Berthier-Vergnes O., Bermond f., flacher V. et al. TNf-alpha enhances phenotypic and func-tional maturation of human epidermal Langer-hans cells and induces IL-12 p40 and IP-10/CXCL-10 production. fEBS Lett 2005; 579: 3660—8.Литература

29. Krueger J.G., Bowcock A. Psoriasis pathophysi-ology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1130—6.

30. Chong S.Z., Wong K.L., Lin G. et al. Human CD8. T cells drive Th1 responses through the differentiation of TNf/iNOS-producing dendritic cells. Eur J Immunol 2011; 41 (6): 1639—51.

31. Wilsmann-Theis D, Koch S, Mindnich C. et al. Generation and functional analysis of human TNf-α/iNOS-producing dendritic cells (Tip-DC). Allergy 2013 Jul; 68 (7): 890—8.

32. Campanati A., Orciani M., Consales V. et al. Characterization and profiling of immunomodu-latory genes in resident mesenchymal stem cells reflect the Th1-Th17/Th2 imbalance of pso-riasis. Arch Dermatol Res 2014 Dec; 306 (10): 915—20.

33. fouser L.A., Wright J.f., Dunussi-Joannopou-los K., Collins M. Th17 cytokines and their emerging roles in inflammation and autoimmu-nity. Immunol Rev 2008; 226: 87—102.

34. Cargill M., Schrodi S.J., Chang M. et al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as pso-riasis-risk genes. Am J Hum Genet 2007; 80: 273—90.

35. Ellinghaus E., Ellinghaus D., Stuart P. et al. Genome-wide association study identifies a psoriasis susceptibility locus at TRAf3IP2. Nat Genet 2010; 42: 991—5.

36. Tan J.Y., Li S., Yang K. et al. Ustekinumab, a hu-man interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: a meta-analysis. J Der-matolog Treat 2011; 22 (6): 323—36.

37. Gordon K.B., Leonardi C.L., Lebwohl M. et al. A 52-week, open-label study of the efficacy and safety of ixekizumab, an anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2014; 71 (6): 1176—82.

38. Mease PJ. Inhibition of interleukin-17, interleu-kin-23 and the TH17 cell pathway in the treat-ment of psoriatic arthritis and psoriasis. Curr Opin Rheumatol 2015; 27 (2): 127—33.

39. Acosta-Rodriguez E.V., Rivino L. et al. Surface phenotype and antigenic specificity of human in-terleukin 17-producing T-helper memory cells. Nat Immunol 2007; 8: 639—46.

40. Cosmi L, De Palma R, Santarlasci V. et al. Hu-man interleukin-17-producing cells originate from a CD161+ CD4+ T-cell precursor. J Exp Med 2008; 205: 1903-16.

41. Maggi L., Santarlasci V., Capone M. et al. CD161 is a marker of all human IL-17-producing T-cell subsets and is induced by RORC. Eur J Immunol 2010; 40 (8): 2174—81.

42. Miossec P., Kolls J.K. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Dis-cov 2012; 11: 763—776.

43. Zhu S, Qian Y. IL-17/IL-17 receptor system in autoimmune disease: mechanisms and thera-peutic potential. Clin Sci (Lond) 2012 Jun; 122 (11): 487—511.

44. Cosmi L., Liotta f., Maggi E. et al. Th17 and non-classic Th1 cells in chronic inflammatory disorders: two sides of the same coin. Int Arch Allergy Immunol 2014; 164 (3): 171—7.

45. Chan J.R., Blumenschein W., Murphy E. et al. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNf and IL-20R2-dependent mechanisms with impli-cations for psoriasis pathogenesis. J Exp Med 2006; 203: 2577—87.

46. Hsu H.C., Yang P., Wang J. et al. Interleukin 17-producing T helper cells and interleukin 17 orchestrate autoreactive germinal center develop-ment in autoimmune BXD2 mice. Nat Immunol 2008; 9: 166—75.

47. Rangel-Moreno J., Carragher D.M., Luz Garcia-Hernandez M. et al. The development of induc-ible bronchus-associated lymphoid tissue de-pends on IL-17. Nature Immunology 2011; 12: 639—46.

48. Wong K., Lew f., MacAry P., Kemeny D. CD40L-expressing CD8+ T-cells prime CD8alpha+ DC for IL-12p70 production. Eur J Immunol 2008; 38: 2251—62.

49. O'Shea J.J., Paul W.E. Mechanisms under-lying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T-cells. Science 2010; 327 (5969): 1098—102.

50. Annunziato f., Cosmi L., Liotta f. et al. Main fea-tures of human T-helper 17 cells. Ann NY Acad Sci 2013; 1284: 66—70.

51. Maggi L., Cimaz R., Capone M. et al. Brief report: etanercept inhibits the tumor necrosis factor α-driven shift of Th17 lymphocytes to-ward a nonclassic Th1 phenotype in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 1372—7.

52. Nistala K., Adams S., Cambrook H. et al. Th17 plasticity in human autoimmune arthritis is driv-en by the inflammatory environment. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 14751—6.

53. Bovenschen H.J., van de Kerkhof P.C., van Erp P.E. et al. foxp3+ regulatory T cells of pso-riasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin. J invest dermatol 2011; 9: 9—16.

Авторы

В.Р. Хайрутдинов, И.Э. Белоусова, А.В. Самцов