Современная патогенетическая терапия акне

Acne vulgaris (акне) — хронический воспалительный дерматоз, проявляющийся открытыми и закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов [1]. В начале века сформировалось представление о патофизиологии акне, включающее 4 основных звена:1) увеличение продукции кожного сала; 2) избыточный фолликулярный гиперкератоз; 3) размножение Cutibacterium acnes/Propionbacterium acnes (C. acnes / P. acnes); 4) воспаление. При этом важно отметить, что каждое звено формировалось как следствие предыдущего. Однако в 2009 году было общепризнано, что воспаление предшествует фолликулярному гиперкератозу, а в последние годы установлено, что воспаление и C. acnes / P. acnes принимают участие в большей или меньшей степени на всех этапах формирования акне, начиная с комедообразования [2, 3]. В настоящее время считается, что ключевые патогенетические факторы, участвующие в формировании акне, — это фолликулярная гиперкератинизация, микробная колонизация C. acnes / P. acnes, продукция сала и комплекс воспалительных механизмов, влияющих на врожденный и приобретенный иммунитет [1]. При этом очень важно отметить, что все эти факторы влияют на формирование микрокомедона, ко-торый является предшественником как воспалительных, так и невоспалительных элементов кожной сыпи при акне [4]. Исследования показали, что в области фолликулов в здоровой на вид коже у больных акне, по сравнению со здоровыми лицами, отмечается увеличение количества Т-клеток и макрофагов в перифолликулярной и сосочковой дерме, а также в 3 раза повышается экспрессия Е-селектина и IL1α [5]. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных, склонных к акне, в коже развивается субклиническое воспаление, не определяемое клинически. В дальнейшем было доказано, что такие провоспалительные цитокины, как IL6 и TNF-α, также принимают участие в развитии субклинического воспаления [6]. Трансформация субклинического воспаления в клиническое происходит по очень сложным механизмам, которые включают ак-тивизацию гипоталамо-питуитари-адреналового пути при стрессе, а также активацию субстанции Р и антимикробных пептидов hBD-1 и hBD-2 [7]. Активация комплемента P. acnes играет важную роль в развитии воспаления. Антигены микроорганизмов привлекают к сально-волосяному фолликулу из периферической крови фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины, стимулируют систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины акти-вируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления — лейкотриен В4 (ЛТВ4). ЛТВ4 стимулирует нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и монооксида азота. Следствием воспалительной реакции в дерме является накопление высокоактивных радикалов, таких как свободные радикалы кислорода, гидроксильных групп, супероксидов перекиси водорода. Указанные субстанции еще больше повреждают клетки и поддерживают воспаление. Нейтрофилы, выделяя литические энзимы, способствуют повреждению эпителия фолликула. Кроме того, содержимое фолликула из-за нарушений проницаемости эпителия проникает в дерму и усиливает воспаление. Поэтому на более поздней стадии развития акне в процесс вовлекаются макрофаги и гигантские клетки. При этом воспаление может быть поверхностным или глубоким, что и обусловливает многообразие клинических проявлений acne vulgaris. Чрезмерное воспаление в тканях, окружающих просвет закупоренной сальной железы, развивается за счет массированной выработки цитокинов клетками моноцитарного ряда и последующей миграции нейтрофилов и лимфоцитов [8]. На первом этапе происходит связывание компонентов клеточной стенки C. acnes/P. acnes с Toll-подобными рецепторами на мембране тканевых макрофагов, что стимулирует выработку IL-1β, TNFα [9] и фактора хемотаксиса моноцитов (MCP-1) [10, 11]. MCP-1 привлекает значительное число моноцитов, также активирующихся антигенами C. acnes/P. acnes. Итогом становится каскадное нарастание концентраций IL-1βи TNF-α. Продолжающееся возбуждение Toll-подоб-ных рецепторов, высокие концентрации IL-1β и TNF-αспособствуют синтезу моноцитами IL-8 и IL-12. Первый из них — мощный фактор хемотаксиса нейтрофилов. Второй стимулирует дифференцировку Th0-лимфоцитов в Th1, т.е. образование активных CD4+-клеток, ранее известных как «T-хелперы». Th1-клетки запускают специфические B- и T-клеточные реакции [8]. Поскольку P.acnes практически неуязвимы для нейтрофилов и моноцитов человека [12], на первый план выходит способность иммунитета подавить возбудителя. Антигенные свойства наиболее выражены у белка PA-25957 на мембране C. acnes/P. acnes. T-лимфоциты всегда реагируют на эпитоп, расположенный на N-концевом участке PA-25957. Однако основное отличие между пациентами с тяжелыми и слабовыраженными формами акне наблюдается в иммунологическом профиле антител, синтезируемых B-лимфоцитами. При тяжелых формах заболевания в сыворотке крови больных обнаруживаются IgG1 к N-концевому участку PA-25957. У пациентов со слабовыраженными проявлениями акне в сыворотке присутствуют IgG2 и IgG3, специфичные к противоположному, C-концевому участку PA-25957 [13]. Таким образом, активность C. acnes/P. acnes при-водит к выработке большого количества провоспалительных цитокинов, миграции моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в ткани, окружающие сальную железу. Устойчивость C. acnes/P. acnes к иммунитету и «антигенный» дефект B-клеточного ответа приводят к персистенции возбудителя, выработке еще больших количеств цитокинов и миграции дополнительных клеток иммунной системы. Возникает порочный круг. Интенсивное хроническое воспаление становится основным симптомом заболевания [14]. Вместе с тем, несмотря на новые данные о значении C. acnes/P. acnes в патофизиологии акне, они не играют, по мнению B. Shaheen и M. Gonzales, ключевую роль в инициации воспаления при акне. В этом контексте более важное значение имеет дисбаланс между про- и антивоспалительными путями развития заболевания [7]. В последнее время более детально изучено влияние C. acnes /P. acnes на врожденный иммунитет. C. acnes/P. acnes стимулируют кератиноциты к продукции цитокинов, которые разрывают стенку выводного протока и попадают в дерму. В результате развивается мощная местная ответная реакция со стороны врожденного иммунитета. Таким образом, C. acnes/P. acnesактивируют врожденную иммунную систему и инициируют острое и хроническое воспаление. Следует также отметить, что C. acnes/P. acnes активируют TLR-2, -4 на мембранах воспалительных клеток, инфламмасомы (цитоплазматичесий белковый комплекс, регулирующий активность и секрецию цитокинов (IL1)), антимикробные пептиды и индуцируют продукцию матричных металлопротеиназ [3]. Существует множество теорий, объясняющих стимуляцию продукции IL1σ. Это может быть связано с повышенной продукцией кожного сала и нарушением целостности кожного барьера вследствие уменьшения концентрации линолевой кислоты. Повреждение кератиноцитов вызывает повышение продукции IL1σ. Индукция TLR2 стимулируется также C. acnes/P. acnes. Фолликулярный IL1σ может стимулировать эндотелиальные клетки близлежащих сосудов, которые начи-нают продуцировать воспалительные сосудистые маркеры (E-селектин, адгезивные молекулы сосудистых клеток (VCAM-1), межклеточные адгезивные молекулы-1 (ICAM-1) и HLA-DR) [5]. В последние годы была предложена новая концепция роли воспаления в патогенезе акне. Установлено, что воспаление играет роль с самого начала развития акне до их клинических проявлений, принимая участие в формировании микрокомедонов, комедонов, воспалительных элементов, поствоспалительной эритемы, гиперпигментации и рубцевании. При этом гипоксия, связанная с блокированием выводного протока, является связующим звеном между субклиническими проявлениями и развивающимся воспалением [3]. В большинстве современных рекомендаций по лечению акне приводятся следующие топические средства: бензоил пероксид, антибиотики, ретиноиды, азелаиновая кислота, салициловая кислота. Такие традиционные средства, как сера, никотинамид, резорцин, хлорид алюминия, цинк, не имеют достаточной доказа-тельной базы [1, 15]. Топические ретиноиды играют важную роль в лечении и поддерживающей терапии и рекомендуются в виде монотерапии при комедонах, а в комбинации с антимикробными средствами — при воспалительных акне. Адапален обладает противовоспалительным и комедолитическим действием, а также препятствует образованию микрокомедонов [1, 15]. Метаанализ по-казал, что 0,1 % гель адапалена при 12-недельном применении приводит к улучшению у 57 % больных акне, а 0,025 % гель третиноина — у 53 %, при этом адапален переносится достоверно лучше третиноина [16]. Адапален — производное нафтойной кислоты с ретиноидоподобным действием. Он оказывает выраженное влияние на два звена патогенеза акне: воспаление и патологический фолликулярный гиперкератоз. Рекомендовано также длительное применение в качестве поддерживающей терапии, поскольку адапален препятствует формированию микрокомедонов — источников развития воспалительных и невоспалительных прояв-лений акне. Очень важно, что при применении адапалена не формируется резистентность. В последнее десятилетие в терапии акне в основном используются комбинированные препараты. Гло-бальный альянс выпустил рекомендации по ограничению развития устойчивости к антибиотикам. Одной из их ключевых рекомендаций является сочетание топических ретиноидов и противомикробных агентов [2]. Одной из эффективных комбинаций является сочетание адапалена и клиндамицина. Клинические исследования (1974–2003) показали, что клиндамицин, по сравнению с эритромицином, оказался более эффективным, а риск развития резистентности существенно ниже. Важно также то, что клиндамицин обладает не только антибактериальным действием, но и уменьшает воспаление за счет подавления хемотаксиса полинуклеаров [4, 17, 18]. J.E. Wolf и соавт. в рандомизированном исследовании 249 пациентов с легким и среднетяжелым течением акне установили высокую эффективность сочетания адапалена с клиндамицином [19]. Комбинация с фиксированной дозой ретиноидов и противомикробных препаратов воздействует на три из четырех патогенетических звеньев акне: фолликулярную кератинизацию, колонизацию C. acnes/P. acnesи воспаление. При этом противовоспалительное дей-ствие адапалена потенцируется клиндамицином, снижается вероятность развития резистентности. Следует также отметить, что ретиноид нормализует десквамацию, и это позволяет антибиотику накапливаться в более высокой концентрации в сально-волосяном фолликуле, в котором находятся C. acnes/P. acnes. Следовательно, комбинация более эффективна, чем монотерапия антибиотиком. Кроме того, применение одного препарата вместо двух удобнее [4]. В заключение следует отметить, что для достижения выраженного и стойкого эффекта необходимо длительное назначение адапалена с целью предотвращения развития новых элементов. При папулопустулезных акне целесообразно применение адапалена в комбинации с препаратом антибактериального действия — клиндамицином.

Литература

1. Zaenglein А., Pathy А., Schlosser В. et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. DOI: 10.1016/j.jaad.2015.12.037

2. Thiboutot D., Gollnick H. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to improve outcomes in acne group. J Am Acad Dermatol. 2009;60:1–50.

3. Dreno B., Gollnick H., Kang S. et al. Understanding innate im-munity and inflammation in acne: implications for management. JEADV. 2015;29 (Suppl 4):3–11.

4. Gollnick H. From new findings in acne pathogenesis to new ap-proaches in treatment. JEADV. 2015;29:1–7.

5. Jeremy A. H., Holland D. B., Roberts S. G., Thomson K. F., Cun-liffe W. J. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. J In-vest Dermatol. 2003;121:20–27.

6. Lee W., Jung H., Chi S. et al. Effect of dihydrotestosterone on the upregulation of inflammatory cytokines in cultured sebocytes. Arch Derma-tol Res. 2010;302:429–433.

7. Shaheen B., Gonzales M. Acne sans P. acnes. JEADV. 2013;27:1–10.

8. Kim J., Ochoa М., Krutzik S. et al. Activation of Toll-Like Recep-tor 2 in Acne Triggers Inflammatory Cytokine Responses. J Immunology. 2002;169:1535–1541.

9. Vowels B., Yang S., Leyden J. Induction of proinflammatory cytokines by a soluble factor of Propionibacterium acnes — impli-cations for chronic inflammatory acne. Infect Immun. 1995;63:3158–3165.

10. Ichiyasu H., Suga M., Matsukawa A. et al. Functional roles of MCP-1 in Propionibacterium acnes-induced, T cellmediated pulmonary granulomatosis in rabbits. J Leukocyte Biology. 1999;65:482–491.

11. Itakura M., Tokuda A., Kimura H. et al. Blockade of Secondary Lymphoid Tissue Chemokine Exacerbates Propionibacterium acnes-Induced Acute Lung Inflammation. J Immunology. 2001;166:2071–2079.

12. Webster G. Commentary: Diet and acne. J Am Acad Dermatol. 2008;58:794–795.

13. Lodes M., Secrist H., Benson D. et al. Variable expression of immunoreac-tive surface proteins of Propionibacterium acnes Microbiology. 2006;152:3667–3681.

14. Zaenglein A., Thiboutot D. Expert Committee Recommendations for Acne Management. Pediatrics. 2006;118:1188–1199.

15. Самцов А. В., Аравийская Е. А. Федеральные клинические ре-комендации по ведению больных акне. Под ред. А. А. Кубановой. 2018. [Samtsov A. V., Araviyskaya E. A. Federal clinical guidelines for treating patients with acne. Еd. by A. A. Kubanova. 2018 (In Russ.)]]

16. Leccia M. et al. Topical acne treatments in Europe and the issue of antimicrobal resistance. JEADV. 2015;29:1485–1492.

17. Simonart T., Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics: lessons from clinical studies. Br J Dermatol. 2005;153:395–403.

18. Heba A., Alan S. Topical Clindamycin Preparations in the Treat-ment of Acnes Vulgaris. Exp Rev Dermatol. 2009;4(2):1–8.

19. Wolf J. E., Kaplan D., Kraus S. Efficacy and tolerability of com-bined topical treatment of acne vulgaris with adapalene and clindamycin: a multicenter, randomized, investigator-blinded study. Randomized con-trolled trial. J Am Acad Dermatol. 2003;49 (Suppl):211–217.

Авторы

А.В. Самцов